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Little Busters! è ambientato in un liceo giapponese e la sua trama si sviluppa principalmente intorno a due temi: l’infanzia e l’adolescenza. Riki Naoe, il protagonista maschile, è un ragazzo all’apparenza debole, che tuttavia, dietro il suo aspetto fisico, cela un carattere determinato (frutto di un passato difficile) e molto buon senso. Sin dall’infanzia Riki fa parte di un gruppo di amici soprannominato Little Busters, il cui leader, nonché membro più anziano, Kyousuke Natsume ama proporre ai suoi compagni le idee più assurde, conducendo così Riki, sua sorella minore, Rin Natsume (amante dei gatti e incredibilmente timida), Masato Inohara (compagna di stanza di Riki, sempre alla ricerca di nuovi allenamenti per incrementare la sua massa muscolare) e Kengo Miyazawa (rivale di Masato e cinico campione di kendo) nelle più disparate avventure. La visual novel in particolare inizia il 13 maggio 2007, una domenica come tante in cui Kyousuke decide di organizzare una partita di baseball. I membri dei Little Busters, però, non sono sufficienti e così lo stravagante leader del gruppo incarica Riki e Rin di trovare cinque nuovi membri all’interno della scuola. Alla fine della ricerca Komari Kamikita, Haruka Saigusa, Kanata Futaki, Kudryavka Noumi (protagonista dell’ottava visual novel della Key; Kud Wafter), e Yuiko Kurugaya, si aggregheranno ai Little Busters, dando così avvio al loro viaggio nell’adolescenza verso la maturità.