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Ambientato in un mondo simile alla Terra del ventesimo secolo, Strike Witches racconta la storia di una guerra interplanetaria, in cui il pianeta è difeso con una combinazione di magia e tecnologia. Il gruppo delle Strike Witches è composto da alcune giovanissime ragazze dotate di un grande potenziale magico, grazie al quale sono state reclutate nell’esercito per combattere l’invasione dei Neuroi, che hanno iniziato ad attaccare la Terra nel 1939. Le forze Neuroi sono apparse spesso e senza alcun preavvisno in diverse aree della Terra nel corso della storia, utilizzando come arma un micidiale gas corrosivo.
L’unico baluardo a difesa della Terra è il gruppo delle Strike Witches, ognuna delle queli è equipaggiata di una particolare tecnologia montata nelle gambe: lo Striker Unit. Grazie ad esso ognuna delle Strike Witches è in grado di volare, mentre grazie alla magia di cui sono dotate possono maneggiare armamenti pesanti, normalmente ingestibili per un normale essere umano. Le Strike Witches sono inoltre in grado di creare barriere di energia in grado di proteggerle dai gas dei Neuroi. La trama della serie televisiva concentra principalmente la propria storia sul 501st Joint Fighter Wing delle Strike Witches, poste in difesa del terrtorio britannico.

Ritornano le Strike Witches, pronte a difendere i cieli dalla minaccia Neuroi. Sono passati 6 mesi dalla vittoria nella Battaglia di Gallia che ha liberato l’Europa dall’invasione aliena quando improvvisamente, nell’Aprile 1945, un alveare Neuroi appare sulla Romagna, facendo piombare nuovamente il continente in guerra. Toccherà nuovamente alla 501st alzarsi in volo per riportare la pace nei cieli d’Europa. Miyafuji, Sakamoto, Sanya, Lucchini, Shirley, Perrine, Minna, Lynette, Trude, Erica e Eila… decollo!